小儿肺出血-肾炎综合征
- 疾病别名：
- 小儿Goodpasture综合征，小儿伴肺出血的肾小球肾炎，小儿伴肾小球肾炎的肺出血
1介绍
肺出血-肾炎综合征又称Goodpasture综合征、肺-肾综合征等，本病在临床上以快速进展性肾炎和突发性肺出血为特征，同时合并尿毒症和呼吸功能衰竭为特征的一组病征。
2病理原因
小儿肺出血-肾炎综合征是由什么原因引起的？ (一)发病原因 确切病因不清，可能为多种病因共同作用的结果。一般认为与以下因素有关： 1.感染 呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体。Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。 2.接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物。 3.吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。 (二)发病机制 由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡、肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应。至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理，尚无确切的解释。 1962年Steblay等人证实，肺出血-肾炎综合征的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导，遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分，寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征。近年来随着分子生物学及生物化学的飞速发展，人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中，证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原，又称Goodpasture抗原，继而克隆了该抗原基因Co14A3，定位于第二条染色体q35～37区域。 应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实，Goodpasture抗原不仅见于GBM，也分布于肾小管基膜(TBM)、肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜、角膜、晶体、视网膜血管基底膜等处)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性，体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域，但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了。目前推测，在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中，各种诱发因素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮、内皮及系膜细胞增殖，并释放炎性介质(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在细胞酶作用下，胶原Ⅳ高级结构解离，暴露Goodpasture抗原决定簇，刺激机体产生抗体，导致免疫损伤。由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔，使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病，而ABM只有当受到某些外界因素(如感染、吸烟、吸入汽油或有机溶剂)影响后，破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症，此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致，而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。 本病患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%，正常对照仅32%)，应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4、HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关。表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用。有实验发现，如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着，但不发病，只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病，如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用。近年的研究也发现，某些细胞因子如肿瘤坏死因子，IL-1可以加重本病的发展。 肺部病变表现为 肺丰满胀大，表面有较多出血斑。光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纤维化，肺泡细胞肥大。电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂，内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，而内皮细胞正常。免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG、C3呈连续或不连续线样沉积。 肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色，表面有多数小出血斑点。光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征，但内皮及系膜细胞增生一般不重，可见毛细血管纤维素样坏死，晚期肾小球纤维化，肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎，肾小管变性，萎缩和坏死。电镜下可见球囊下皮细胞增生。形成新月体，系膜基质增生，基底膜断裂。肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积，偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积。免疫荧光检查可见IgG(100%)，C3(60%～70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积。部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。 既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起，免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积，此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征，另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征，但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积，血中抗GBM抗体阴性。实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)。自身免疫机理在本病起重要作用，表现为ICGN者，是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起。临床上肺部病变出现于肾病变之前，肾功能多急速恶化，可于数周至数月内死亡。
3症状
小儿肺出血-肾炎综合征有哪些表现及如何诊断？ 临床特点为咯血、贫血、肺部间质性炎症浸润和进行性肾功能衰竭。 1.年龄 儿童到老年均可发病，多见于16～30岁(75%～95.4%)无种族差异。小儿病例较为多见，男性明显多于女性，为3∶1～10∶1。 一般表现：常有疲乏、无力、体重下降等一般性衰竭症状。绝大多数病人有贫血，表现面色苍白、眩晕、气促等。 2.起病可能和感染有关 尤其是病毒感染，Wilson报道32例，44%有先驱上呼吸道感染，17%有类流感症状，病毒感染或其他因素，如何使机体产生对肺及小球基底膜的共同抗体尚不清楚。 3.肺部 肺部表现：约2/3病人肺出血于肾炎之前，由咯血到出现肾病变的时间长短不一，数天至数年不等，平均3个月左右。临床上以咯血为最早症状，血痰者占82%～86%。一般为间断小量咯血，色鲜红，少数病例可出现大量甚或致命的肺出血。患者多伴气促及咳嗽症状。有时有胸痛及发热。10%～30%患者以上呼吸道感染症状为起始症状。肺脏叩诊呈浊音，听诊可闻湿性?音。起病急、发热、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难，甚至发生呼吸功能衰竭。咯血的程度可由血痰到较大量的咯血。 4.肾脏 蛋白尿在起病早期多不明显，但病程中始终存在，甚或出现肾病综合征的所见，以血尿为主要表现者占80%～90%。镜下血尿及管型均可见到，出现肉眼血尿，肾功能障碍发展迅速，约81%病例于1年内发展为肾功能衰竭。平均约3个半月即须透析维持肾功能，血尿素氮升高，血清补体下降较多见。此外尚有尿少、头痛、高血压、水肿等。 5.其他 抗基底膜抗体结合于脉络膜、眼、耳，偶可出现相应表现。据统计约10%病人可有眼底异常改变。苍白、肝脾肿大、心脏扩大、皮肤紫癜、便血、白细胞升高以中性多核白细胞最明显。本病征的贫血和肺部表现极似肺含铁血黄素沉着症。 1976年Teichman提出的诊断条件为：①反复咯血;②血尿、管型尿等肾小球肾炎样改变;③小细胞、低色素性贫血，用铁剂治疗有效;④肺内有吸收迅速的游走性斑点状浸润影;⑤痰中可发现有含铁血黄素的巨噬细胞，即可诊断;⑥用直接免疫荧光法或放射免疫，反复检查血液可证明有抗肾小球基底膜抗体;⑦肾脏或肺活检，于肾小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉着，且呈线状排列。 1.临床特点 发病急，大多以呼吸道感染征象首先出现，且有进行性加重的趋势，先有咯血，很快出现肾炎改变，并出现肾功能衰竭表现。亦可以轻重不等的肾小球肾炎起病，而肺部异常症状则可在病程较晚阶段才显示出来。 2.实验室检查 白细胞增多，蛋白尿、尿沉渣有红白细胞管型。痰中除有红细胞外，可见含有“含铁血黄素”的上皮细胞。 3.辅助检查 X线检查、肾脏等组织的病理检查，有助于确诊。
4检查
小儿肺出血-肾炎综合征应该做哪些检查？ 1.尿液检查 镜下可见血尿，红细胞管型，颗粒管型，白细胞增多，多数为中等量尿蛋白，少数可见大量蛋白尿。 2.痰液检查 痰液显微镜检查可见具有含铁血黄素的巨噬细胞和血性痰。 3.血液检查 若肺内出血严重或持续时间长，可能有较严重的小细胞、低色素性贫血，Coomb试验阴性，半数患者白细胞超过10×109/L。 4.血液生化 早期BUN、Scr、Ccr正常，但随病情进展而BUN和Scr进行性增高，Ccr进行性减少。肾功能严重减退者GFR<5ml/min。 5.特异性检查 在病程早期，用间接免疫荧光法和放射免疫法测定血中循环抗基膜抗体，血清抗GBM抗体多呈阳性。间接免疫荧光法的敏感性为80%，放射免疫法测定的敏感性大于95%，两者特异性可达99%。有条件可通过免疫印迹和ELISA方法测定抗NC1抗体，特异性地诊断肺出血-肾炎综合征。 1.影像学检查 肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰。肺部浸润是肺部病变的特征。肺部X线改变早期与肺水肿相似，咯血停止后短期内可被吸收。 2.电镜检查 (1)肺部典型病变是肺泡出血、含铁血黄素沉积和纤维化。电镜见肺泡壁毛细血管基底膜变性、断裂和灶性增生，可见电子致密物沉积。免疫荧光检查可见IgG和C呈线状沉积。 (2)肾脏典型病变，一是弥漫性肾小球受损，肾脏常增大并有大量新月体形成，新月体呈周围型(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。二是严重的肾小球萎缩出现弥漫性肾小球纤维化及间质纤维化。电镜检查可见肾小球基底膜变性断裂、皱缩或弥漫性增厚。 3.光镜检查 可见局灶性或弥漫性坏死，肾小球有抗肾小球基底膜抗体沉着，上皮细胞增生形成新月体占50%以上。 4.免疫荧光检查 可见沿肾小球基底膜内皮有线状沉积物(主要为IgG、IgA、IgM、C3和纤维蛋白原)。若沉积物为高低不平颗粒样，则是其他疾病引起的肺、肾综合征。
5鉴别
小儿肺出血-肾炎综合征容易与哪些疾病混淆？ 本病征须与特发性含铁血黄素沉着症、结节性动脉周围炎、类似的血管炎、系统性红斑狼疮、弥漫性血管内凝血、风湿性肺炎、肺出血及肾炎伴发于免疫复合物疾病等鉴别(表1)。 1.特发性肺含铁血黄素沉着症 该症的咯血性质、痰中含铁血黄素细胞化验及肺部X线表现与肺出血-肾炎综合征极相似，当Goodpasture病肺受累在先，肾炎表现不明显时，二者应鉴别。该症多见于16岁以下青少年，病情进展缓慢，无肾炎症状，预后好。肺及肾活检有助鉴别。血清抗基底膜抗体检查也有助鉴别。 2.原发或继发性系统性血管炎肺肾同时受累 3种类型的急进性肾炎中，除抗GBM抗体阳性型外，免疫复合物介导型(多见于SLE)和小血管炎肾炎型(韦格纳肉芽肿和显微型多动脉炎)均可伴咯血。狼疮性肾炎多见于年长儿和青年，女性多见，一般有皮肤、关节病损及全身多系统损害，血清免疫学和肾活检可助鉴别。小血管炎性肾炎患者全身症状(乏力、低热、纳差、体重下降等)明显，血抗中性粒细胞质抗体阳性。韦格纳肉芽肿病人肺部可有浸润灶，显微型多动脉炎肺部呈间质性炎症。 3.肾炎伴咯血 各种急、慢性肾小球肾炎由于严重循环充血，心功能不全或伴肺炎，肺栓塞时，均可出现咯血，应与本病鉴别。临床表现，肺X线特征，肾穿刺活检有核素肺扫描等均有助鉴别。 4.其他 在弥漫性血管内凝血时也有过肺出血肾炎综合征样表现的报告，结合原发病临床实验室检查所见，鉴别一般不难。结节性动脉炎时呼吸道症状可先于其他系统征象，也可同时并发肾炎;过敏性紫癜偶见肺出血症状。对此均需注意鉴别。
6并发症
小儿肺出血-肾炎综合征可以并发哪些疾病？ 绝大多数病人并发贫血，可出现大量甚或致命的肺出血，可发生呼吸功能衰竭;出现肾病综合征的所见，肾功能障碍发展迅速，约81%病例发展为肾功能衰竭;可发生高血压、肝脾肿大、心脏扩大，可有眼底异常改变、皮肤紫癜、便血等。
7预防
小儿肺出血-肾炎综合征应该如何预防？ Goodpasture综合征可迅速致死.死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需气管插管,辅助通气和血透.随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日7~15mg/kg,分次静脉注射),免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体.免疫抑制治疗的疗程变动较大,在某些病人则可能需要12~18个月.早期综合使用这些措施可保护肾功能,晚期肾疾病可行长期血透或肾移植.
8治疗
小儿肺出血-肾炎综合征治疗前的注意事项 预防：本病病因尚不明了，应积极预防各种诱发因素及内毒素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)等，避免刺激机体产生抗体，导致免疫损伤至肺出血肾炎综合征的发生。