小儿急进性肾小球肾炎
- 疾病别名：
- 小儿恶性肾炎，小儿急进性肾小球性肾炎，小儿急进性肾炎，小儿急进性肾炎综合征，小儿毛细血管外肾炎
1介绍
急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN)，是一组病情发展急骤，由血尿、蛋白尿迅速发展为少尿或无尿直至急性肾功能衰竭的急性肾炎综合症。临床上，肾功能呈急剧进行性恶化，常在3个月内肾小球滤过率(GFR)下降50%以上，发展至终末期肾功能衰竭一般为数周或数月。该病进展迅速，病情危重，预后恶劣。病理改变特征为肾小球囊内细胞增生、纤维蛋白沉着，表现为广泛的新月体形成，故又称新月体型肾炎(CGN)。这组疾病发病率较低，危险性大，及时诊断、充分治疗尚可有效改变疾病的预后，临床上应高度重视。
2病理原因
小儿急进性肾小球肾炎是由什么原因引起的？ (一)发病原因本病有多种病因。一般将有肾外表现者或明确原发病者称为继发性急进性肾炎，如继发于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等，偶有继发于某些原发性肾小球疾病，如系膜毛细血管性肾炎及膜性肾病患者。病因不明者则称为原发性急进性肾炎，这类疾病是此处描述的重点。原发性急进性肾炎约半数以上患者有上呼吸道前驱感染史，其中少数呈典型链球菌感染，其他一些病人呈病毒性呼吸道感染，本病患者有柯萨奇病毒B5感染的血清学证据，但流感及其他常见呼吸道病毒的血清滴度无明显上升，故本病与病毒感染的关系，尚待进一步观察。此外，少数急进性肾炎患者有结核杆菌抗原致敏史(结核感染史)，在应用利福平治疗过程中发生本病。个别肠道炎症性疾病也可伴随本病存在。其多种病因分类如下： 1.原发性肾小球疾病 2.特发性新月体肾小球肾炎(本病) (1)第Ⅰ型：抗肾小球基底膜抗体型(不伴肺出血)。 (2)第Ⅱ型：免疫复合物型。 (3)第Ⅲ型：微量免疫球蛋白沉积型(其中70%～80%为小血管炎肾炎或称ANCA阳性肾炎)。 3.膜增殖性肾炎 (1)膜性肾病。 (2)IgA肾病。 (3)继发性肾小球疾病。 4.Goodpasture综合征(肺出血-肾炎综合征) 5.感染后肾炎 (1)链球菌感染后肾炎。 (2)心内膜炎后肾炎。 (3)败血症及其他感染后肾炎。 6.继发于其他系统疾病 (1)紫癜性肾炎。 (2)狼疮性肾炎。 (3)多发性大动脉炎。 (4)Wegener肉芽肿。 (5)硬皮病。 (6)冷球蛋白血症。 (7)其他：某些化学毒物亦可能是急进性肾炎(抗基底膜抗体型)的病因，可能与多克隆B细胞激活使自身抗体形成有关。降压药肼屈嗪诱发本病的病例亦有报告。免疫遗传易感性与本病可能有关，HLA-DR2见于85%以上Ⅰ型患者;而Ⅱ型DR2、MT3及BfF频率增高。 (二)发病机制急进性肾炎根据免疫病理可分为3型，其发病机制各不相同。 1.抗肾小球基底膜(GBM)抗体的沉积(Ⅰ型) 约30%以上的RPGN患者GBM有线性免疫球蛋白沉积，主要成分为IgG，偶为IgA，常伴C3。有人观察到C3可呈颗粒状沉积，并伴电镜下电子致密物沉积。循环抗GBM抗体阳性。动物实验研究证明，注射抗GBM成分的抗体，可引起实验动物肾小球(GBM)上IgG呈线条状沉积，并导致严重的病理过程，快速发生RPGN。本病的抗原是GBM成分，GBM抗原与肾小球基底膜(TBM)和肺基底膜抗原有交叉性，抗GBM抗体同样可引起肾间质损伤和肺出血(Goodpasture综合征)。 2.肾小球免疫复合物的沉积(Ⅱ型) 本病患者约30%血清免疫复合物可呈阳性，免疫检查可见肾小球毛细血管襻和系膜区颗粒样免疫球蛋白沉积，其主要成分为IgG、IgM，偶有IgA和C3。本型与抗原(感染性或自身抗原)抗体形成的循环免疫物和(或)原位免疫复合物有关。 3.中性粒细胞和中性粒细胞胞质自家抗体(Ⅲ型) 本型患者的肾小球毛细血襻缺乏免疫沉积，但有明显的局灶节段性坏死和多形核白细胞渗出，血管炎相关性肾炎患者，血清检查常见抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性。ANCA可以识别中性粒细胞膜表面(蛋白酶3)，使中性粒细胞激活，后者可释放溶酶体酶、弹性酶和活性氧自由基使GBM降解;ANCA可导致中性粒细胞酶活性增加，介导细胞免疫反应，故ANCA的改变与病情活动密切相关。 4.细胞免疫介导的机制 约1/3的RPGN患者缺乏肾小球免疫复合物的沉积，此类RPGN患者肾小球及肾间质有大量单核巨噬细胞和T淋巴细胞浸润。T细胞与巨噬细胞浸润常呈一致性，主要是CD4 、CD8 及IL-2受体 细胞。实验证明肾小球细胞浸润的程度与蛋白尿的多少相一致，在耗竭巨噬细胞或CD8 T细胞后，可使蛋白尿减轻，并预防肾组织损害的发生、发展。此外患者外周血淋巴细胞对GBM呈迟发性过敏反应，也提示细胞免疫介导机制的存在。综上所述，本病是一组由多种病因和不同发病机制引起的包括多种疾病的综合征。新月体形成的基本机制与肾小球基底膜穿破有关，抗GBM抗体和免疫复合物介导的免疫反应及多形核白细胞和巨噬细胞浸润，造成GBM损伤。血中蛋白成分(纤维蛋白原和纤维蛋白等)及血管中的单核巨噬细胞大量逸出至肾囊，后者为组成新月体的细胞成分之一，且对纤维蛋白沉积起着关键作用。新月体细胞于1～2天开始表达胶基因。同时间质的成纤维细胞通过断裂的肾囊进入，分泌胶原蛋白形成纤维化。
3症状
小儿急进性肾小球肾炎有哪些表现及如何诊断？ 主要的临床特点有： 1.起病与前驱症状 本病多发生于年长儿童，男孩多于女孩。1/3～1/2有前驱病史，表现为病前2～3周内出现发热、乏力、关节痛、肌痛等上感症状或非特异性表现。 2.急性肾炎表现 起病初期与急性肾小球肾炎类似，表现为水肿、少尿、血尿、蛋白尿、高血压等。但2～3周后，上述症状不仅不能缓解，反而加剧，出现持续性少尿、严重高血压及循环充血。 3.肾功能进行性减退 肾功能在2～3个月内进行性降低.并出现尿毒症及酸中毒的表现：如恶心、呕吐、厌食、面色苍白、皮肤瘙痒、鼻出血、紫癜、呼吸深大、精神萎靡、表情淡漠等。 4.各种引起RPGN的原发病表现 如由过敏性紫癜所致者，可出现双下肢伸侧对称性紫癜、腹痛、便血、关节痛等症状;由系统性红斑狼疮(SLE)所致者，可出现多种SLE的表现;由Goodpasture综合征所致者，可出现咯血等症状。 RPGN的临床诊断并不困难，凡在发病3月内出现肾功能进行性减退，逐渐少尿或无尿，并有蛋白尿、血尿等肾实质受损表现就要考虑为急进性肾炎。如果肾组织病理提示50%以上的肾小球形成新月体且新月体面积占肾小球截面积的50%以上则可明确诊断。通过实验室检查及肾脏病理检查有望明确RPGN的病因。
4检查
小儿急进性肾小球肾炎应该做哪些检查？ 1.尿液分析 常见肉眼血尿、大量蛋白尿、白细胞尿及管型尿，尿比重及渗透压降低。 2.血常规 多有严重贫血，白细胞及血小板可正常或增高。 3.肾功能不全 表现为血尿素氮、肌酐浓度进行性升高，肌酐清除率明显降低，酚红排泄实验明显减少。 4.免疫球蛋白 多增高，表现为γ球蛋白增高、IgG增高、C3可正常或降低，降低主要见于狼疮性肾炎、急性链球菌感染后肾炎的病人。 5.血中抗肾小球基底膜抗体 阳性主要见于Goodpasture综合征，还可通过ELISA定量检测抗肾小球基底膜抗体的浓度。一般补体C3正常，降低者见于链球菌感染后肾炎，狼疮肾炎及膜性增生性肾炎。 6.抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA) 阳性见于ANCA阳性的RPGN。ANCA可分为C-ANCA及p-ANCA，前者阳性主要见于韦格肉芽肿，后者阳性主要见于显微镜下结节性多动脉炎即所谓特发性RPGN，该病可能是显微镜下结节性多动脉炎。 7.急进性肾小球肾炎的病理及活检检查 (1)光镜：正常肾小球囊壁层上皮细胞是单层细胞，在病理情况下，壁层上皮细胞增生使细胞增多(多于三层)形成新月体。急进性肾小球肾炎的病理特征是广泛新月体形成。急进性肾炎的新月体体积大，常累及肾小球囊腔的50%以上，而且比较广泛，通常50%以上的肾小球有新月体。新月体形成是肾小球毛细血管襻严重损害的结果，故在与新月体相邻的肾小球毛细血管襻常可见有襻坏死。不同亚型急进性肾炎的新月体略有不同。抗基底膜肾小球肾炎的新月体比较一致，在疾病的比较早期阶段，所有新月体均为细胞性新月体;在稍晚的阶段，细胞性新月体转化为细胞纤维性新月体。本病进展相当快，起病4周后肾活检即可见到纤维性新月体和肾小球硬化。与新月体相邻的肾小球毛细血管襻常有纤维素样坏死，但也可见到正常或基本正常的肾小球。呈“全或无”现象，即有新月体形成的肾小球病变相当严重而没有受累及的肾小球可几乎正常。肾小球基底膜染色(PAS染色或六铵银染色)可见肾小球基底膜完整性破坏和肾小球囊(Bowman囊)基底膜断裂。严重者可有全球性肾小球毛细血管襻坏死、环形新月体形成和肾小球囊基底膜的广泛断裂和消失。肾小管损害和肾小球疾病相一致，在肾小球损害严重处有严重的肾小管间质损害，可有小管炎;肾间质有大量炎症细胞浸润，甚至可见多核巨细胞形成。血管病变通常不显著。如果有动脉或小动脉坏死性炎症，则提示可能同时合并有血管炎(Ⅳ型急进性肾炎)。免疫复合物型急进性肾炎的新月体数目没有抗GBM肾炎多，新月体体积也比较小。与新月体相邻的肾小球毛细血管襻可见有核碎裂等坏死现象，但纤维素样坏死少见，肾小球囊基底膜破坏、断裂比较少见，肾小球周围和肾小管间质损害也比较轻。与抗GBM肾炎不同，前者呈“全或无”现象，而免疫复合物型没有新月体的肾小球一般也有系膜增生、基底膜增厚或内皮细胞增生等病变，病变特征主要取决于其基础疾病，如膜性肾病有基底膜的弥漫性增厚。非免疫复合物型急进性肾炎的光镜表现和抗GBM肾炎相似，肾小球毛细血管襻纤维素样坏死比较常见，伴有广泛大新月体形成，肾小球囊基底膜断裂和肾小球周围严重的肾小管间质炎症与抗GBM肾炎相似。未受累及的肾小球可以比较正常。肾小球和肾小管间质浸润的炎症细胞包括了各种细胞成分，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，甚至可见到多核巨细胞，呈肉芽肿样改变。本型病变可仅局限于肾脏(称为原发性非免疫复合物型急进性肾炎)，也可继发于全身性血管炎如显微型多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)或Wegner肉芽肿(Wegner’s granulomatosis)。两者肾脏病变基本相同，但继发于全身性血管炎者尚有肾外病变。如果在肾脏发现有小血管炎表现，常提示继发于全身性血管炎肾损害。由于血管炎的病程可呈发作-缓解交替的慢性过程，所以肾活检时可见到有新鲜的活动性病变，如纤维素样坏死、细胞增生和细胞性新月体，也可见到慢性病变，如纤维性新月体、肾小球硬化和肾间质纤维化。这一点和抗GBM肾炎不同，后者病变步调比较一致。总体来说，免疫复合物型急进性肾炎(特别是继发于其他肾小球肾炎者)的病理改变比较轻，新月体数目比较少，体积也较小，新月体中巨噬细胞和上皮细胞的比例较低。 (2)免疫荧光：免疫病理是区别3种急进性肾炎的主要依据。IgG沿肾小球毛细血管基底膜呈细线状沉积是抗GBM肾炎的最特征性表现。几乎所有肾小球IgG染色呈中度阳性到强阳性，其他免疫球蛋白一般阴性。有报道IgA型抗GBM肾炎，主要表现为IgA沿基底膜线状沉积。如果λ链也呈线状沉积，则提示重链沉积病。本型可见C3沿基底膜呈连续或不连续的线状或细颗粒状沉积，但C3只有2/3的患者阳性。有时还可见IgG沿肾小管基底膜沉积。在糖尿病肾病，有时可见IgG沿基底膜呈线状沉积，但两者的临床表现和光镜特点容易鉴别，糖尿病肾病的IgG沉积是由于血管通透性增加导致血浆蛋白(包括IgG和白蛋白)渗出的非特异性沉积，因而前者白蛋白染色阳性。免疫复合物型急进性肾炎的免疫荧光主要表现为IgG和C3呈粗颗粒状沉积。由于该型可继发于各种免疫复合物肾炎，因此，继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎同时还有原发病的免疫荧光表现，如继发于IgA肾病者，主要表现为系膜区IgA沉积;继发于感染后肾小球肾炎的急进性肾炎表现为粗大颗粒或团块状的沉积;继发于膜性肾病者可见IgG沿毛细血管呈细颗粒状沉积。膜性肾病可合并抗GBM肾炎，这时IgG沿毛细血管基底膜的细线状沉积在细颗粒状沉积的下面。顾名思义，非免疫复合物型急进性肾炎肾脏免疫荧光染色一般呈阴性或微弱阳性。偶尔可见散在IgM和C3沉积。在新月体或血栓中可有纤维蛋白原染色阳性。有学者报道,新月体肾炎肾小球免疫球蛋白沉积越少，其血清ANCA阳性机会较大。 (3)电镜：急进性肾炎的电镜表现与其光镜和免疫病理相对应。抗GBM肾炎和非免疫复合物型急进性肾炎电镜下没有电子致密物(免疫复合物)沉积。可见到毛细血管基底膜和肾小球囊基底膜断裂，伴中性粒细胞和单核细胞浸润。而免疫复合物型急进性肾炎的电镜特征是可见有多量电子致密的免疫复合物的沉积，主要在系膜区沉积。继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎电子致密物沉积部位取决于原发性肾小球肾炎的类型，可见于系膜区、上皮下或内皮下。有时也可见毛细血管和肾小球球囊基底膜断裂缺口，但比其他亚型的急进性肾炎少见。 8.影像学检查 核素肾图显示肾脏灌注和滤过减少;数字减影血管造影(DSA)可发现无功能的皮质区域。腹部平片检查可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮质与髓质交界不清。静脉肾盂造影(IVP)显示不良，但肾动脉造影血管内径正常，血流量不减少，甚至在系统性血管炎也是如此。 9.肾脏超声检查 可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮、髓质交界不清。
5鉴别
小儿急进性肾小球肾炎容易与哪些疾病混淆？ RPGN为一临床综合征，病因不同其预后及治疗也有所不同，因此除与其他临床综合征相鉴别，还需对其病因作鉴别诊断。 1.急性链球菌感染后肾炎 病初多有链球菌感染病史，抗“O”高、少尿持续时间短(2周左右)。极期补体C3多下降，但随病情好转逐渐恢复。早期虽可有氮质血症，但多可较快恢复。急进性肾炎时少尿持续时间长，C3多不降低，肾功能持续减退并进行性恶化，肾活体组织检查以新月体形成为主。病理改变主要为内皮和系膜细胞的增殖及多形核白细胞的渗出。 2.溶血尿毒综合征 多见于婴幼儿，主要表现为溶血性贫血、急性肾功能不全、血尿(或血红蛋白尿)需与本症鉴别。但贫血多较严重、网织红细胞升高，周围血红细胞形态异常，可见较多破碎红细胞、盔状红细胞等异形细胞，血小板减少，出血倾向明显，对鉴别有帮助。 3.继发性肾小球疾病 如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、坏死性血管炎、肺出血肾炎综合征等均可引起急进性肾炎，全身症状可不明显或被忽略或被掩盖，易致误诊。鉴别主要在于提高对原发病的认识，注意全身各系统症状，针对可能的原发病进行必要检查以明确诊断。
6并发症
小儿急进性肾小球肾炎可以并发哪些疾病？ 多见肾功能衰竭、高血压、心功能不全、胸腔积液、腹水、贫血等。
7预防
小儿急进性肾小球肾炎应该如何预防？ 1.注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主，注意补充维生素。避免应用损害肾脏的药物。 2.在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝、肾功能，生长发育情况，以指导疗程的完成。 3.活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，评价肾组织病理改变情况，观察是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。总之，注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症、脱水、低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。
8治疗
小儿急进性肾小球肾炎治疗前的注意事项 (一)治疗 RPGN病情险恶，20年前有报道90%以上的该病患者于发病1年内发展为终末期肾衰。随着诊治水平的提高，特别是甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)冲击疗法及血浆置换等技术的应用，近来疗效已大为提高。 1.一般治疗 卧床休息、低盐饮食等一般治疗与急性肾炎相同。肾功能衰竭后还应摄入低蛋白饮食，每天热卡55～60kcal/kg，以维持基础代谢及氮平衡。每天入量不可太多以减少肾脏负荷。利尿可采用新型利尿合剂即多巴胺和酚妥拉明各0.3～0.5mg/kg、呋塞米1～2mg/kg，一起加入10%葡萄糖100～200ml中静滴，利尿效果优于单用呋塞米。降压可选用硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg·次)，3～4次/d;或普萘洛尔(pmpranolol，心得安)0.5～1mg/(kg·次)，3～4次/d，并可逐步加量;还可选用哌唑嗪(prazos-in)0.02～0.05mg/(kg·次)，尼卡地平(perdipine)每次0.5～1mg/kg，2次/d，卡托普利(capto-pril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg·d)，2～3次/d。 2.肾上腺皮质激素冲击疗法 首选甲泼尼龙(methylprednisolone)20～30mg/kg;总量<1g/d，溶于100～200ml 10%葡萄糖中静脉滴注，一般应在1～2h内滴完，1次/d，连续3次为一疗程。3天之后可开始第2疗程，隔天冲击1次，共冲击3次。然后改为泼尼松(强的松)2mg/(kg·d)，隔天1次顿服。 3.免疫抑制剂 在Kincaidsmith提倡的四联疗法中，最初免疫抑制剂是采用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)3mg/(kg·d)或硫唑嘌呤(azathioprine，AZT)2mg/(kg·d)口服，现多改良为环磷酰胺静脉冲击治疗，剂量为0.5～0.75g/(m2·次)，间隔0.5～1个月冲击1次。据报道，病人经上述皮质激素及免疫抑制剂二类药物合用后。可取得不同程度的成功，特别是Ⅰ、Ⅱ型者，伴有血管炎者效果更可获得改观。有大约2/3以上的病人，经数次甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)冲击治疗后，肾功能获得改善，从而避免了血透治疗。 4.血浆置换或免疫吸附治疗 血浆置换主要目的是清除致病抗体如抗肾小球基底膜抗体、免疫复合物、炎性因子等。每次置换50ml/kg，隔天1次，持续2周或直至血中抗基底膜抗体消失。免疫吸附主要是选择性地清除各种IgG抗体，可连续吸附数次，直至血中抗体消失。据报告，此法对Ⅱ、Ⅲ型均可取得70%的疗效。对Ⅰ型疗效也达45%，并对咯血有明显效果。本法主要适应证：①肺出血的Goodpasture综合征;②早期抗GBM型急进性肾炎，仍未少尿，血肌酐<530µmol/L，应用冲击疗法效果不佳，或循环抗GBM抗体滴度高者;③狼疮性肾炎及混合性冷球蛋白血症。 5.抗凝治疗 可用肝素0.5～1mg/(kg·d)，1～2次/d，疗程10～14天，可连用2～3个疗程。还可选用低分子，初始剂量2.5mg,3次/d，3～5天后按凝血酶原时间调整，共用6个月。双嘧达莫(潘生丁)5～8mg/(kg·d)，3次/d，可连续应用6个月。 6.四联疗法 指采用泼尼松2mg/(kg·d)、环磷酰胺3mg/(kg·d)或硫唑嘌呤2mg/(kg·d)、肝素或华法林以及双嘧达莫(潘生丁)5～8mg/(kg·d)四种药物口服联合治疗。现多改进为甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)及环磷酰胺冲击治疗后，采用泼尼松(强的松)、双嘧达莫(潘生丁)、肝素或华法林持续口服及环磷酰胺间断冲击治疗。有报道认为。此法对Ⅲ型RPGN可取得70%以上的疗效，但对Ⅰ型效果不佳。 7.透析疗法 尿毒症或严重高血钾、严重循环充血时，可用腹膜透析或血液透析治疗。 8.肾移植 Goodpasture综合征患儿肾移植后，血中抗肾小球基底膜抗体可作用于移植肾引起复发，因此肾移植前需透析半年，直至血中抗体阴转后，才能进行。 9.中药 可用川芎嗪4mg/(kg·d)静脉滴注2～4周，可起到抗凝治疗效果。尿毒症前期可用生大黄0.3～0.5mg/(kg·d)口服或保留灌汤治疗，还可试用尿毒清5g/d，3次/d,口服。上述各种治疗的关键是要在早期进行，即于临床上仍未出现少尿或血肌酐<530µmol/L(6mg/dl)之前，或病理上以细胞型新月体为主时进行。如已属疾病后期。使用激素和(或)免疫抑制剂不仅无效，反而加重氮质血症。 (二)预后本病预后不良。影响预后的因素有：①病理变化情况，严重而广泛的肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及小动脉硬化者预后差。②疾病类型：抗GBM型(Ⅰ型)预后较Ⅱ、Ⅲ型均差，后二者部分对治疗反应较好，肾功能可稳定在一定程度。③其他：组织相容抗原HLADR2和B7同时出现的抗GBM肾炎(Ⅰ型)病情严重。免疫病理染色肾小管IgG着染者预后不佳。临床上呈缓慢起病的肾病综合征患者，预后不良。