小儿糖原贮积病Ⅰ型
- 疾病别名：
- 小儿von Gierke病，小儿糖原累积病Ⅰ型
1介绍
糖原贮积病(glycogen storage disease,GSD)是一类先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。这类疾病的共同生化特征是糖原储存异常，多数病种是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储积量增加。
2病理原因
小儿糖原贮积病Ⅰ型是由什么原因引起的？ (一)发病原因 糖原是由葡萄糖构成的高分子多糖，主要贮存在肝脏和肌肉中作为备用能量，正常肝和肌组织中分别含有约4%和2%糖原。摄入体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UD-PG)。然后由糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链;每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1，4位连接的葡萄糖转移成1，6位，形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的大分子。糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为10～15个葡萄糖单位。 糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释出1-磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1，4糖苷键，并且当分支点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱支酶(淀粉-1，6-葡糖苷酶，amylo-1，6-glucosidase)将其中的3个残基转移至其他直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。与此同时，脱支酶可以解除α-1，6-糖苷键连接的一个葡萄糖分子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)也能水解不同长度的葡萄糖直链，使之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原贮积病(图1)。 GSD-Ⅰ是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶系统活力缺陷，造成过多的糖原贮积于其中，不仅导致其体积增大，而且功能也遭受损害。 (二)发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶是所有参与糖代谢途径的酶中惟一存在于细胞内质网腔内的酶，其编码基因(G6PT)暂定位于第17号染色体;葡萄糖-6-磷酸酶系统由以下成分组成：①分子量为36.5kDa的多肽，是酶的活性单位;②分子量为21kDa的具保护酶活性的“稳定蛋白”，SP;③使6-磷酸葡萄糖进入内质网腔的转运蛋白，T1;④使磷酸盐通过内质网膜的转运蛋白T2β;⑤使葡萄糖释出内质网的转运蛋白，GLUT7。由遗传导致的上述系统任一组分的缺陷即可使酶系统活力受损、造成糖原贮积病Ⅰ型，依次定名为Ⅰa、ⅠaSP、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型。糖原贮积病Ⅰ型是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶系统活力缺陷所造成，是糖原贮积病中最为多见者，约占总数的25%，本节以叙述其中常见的Ⅰa型为主。 在正常人体中，由糖原分解或糖原异生过程所产生的6-磷酸葡萄糖都必须经由葡萄糖-6-磷酸酶系统水解以获得所需的葡萄糖，该酶系统可以提供由肝糖原分解所得的90%葡萄糖，在维持血糖稳定方面起主导作用。当酶缺乏时，糖代谢即发生紊乱：机体仅能获得由脱支酶分解糖原1，6糖苷键所产生的少量葡萄糖分子(约8%)，所以必然造成严重空腹低血糖。正常人在血糖过低时，其胰高糖素分泌随即增高以促进肝糖原分解和葡糖异生过程、生成葡萄糖使血糖保持稳定。GSDⅠ型患儿则由于葡萄糖-6-磷酸酶系统的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖。因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不仅不能提高血糖浓度，却使大量糖原分解所产生的部分6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径。同时，由于6-磷酸葡萄糖的累积，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原。而低血糖又不断使组织蛋白分解，向肝脏输送葡糖异生原料。这些异常代谢都加速了肝糖原的合成。糖代谢异常同时还造成了脂肪代谢紊乱：亢进的葡糖异生和糖酵解过程不仅使血中丙酮酸和乳酸含量增高导致酸中毒，还生成了大量乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料，同时还产生了合成脂肪酸和胆固醇所必需的还原型辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和还原型辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH);此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪组织分解，使游离脂肪酸水平增高;这些代谢改变最终造成了三酸甘油酯和胆固醇等脂质合成旺盛，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性(图2)。 GSD-Ⅰ型GSD常伴有高尿酸血症，这是由于患儿嘌呤合成代谢亢进所致：6-磷酸葡萄糖的累积促进了戊糖旁路代谢，生成过量的5-磷酸核糖，并进而合成磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP)，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶(glutamine PRPP amidotransferase)作用下转化为1-氨基-5-磷酸核糖苷(5-phosphoriboside-1-amine)，从而促进嘌呤代谢并使其终末代谢产物尿酸增加。 本症病理变化为肝细胞染色较浅，浆膜明显，因胞浆内充满糖原而肿胀且含有中等或大的脂肪滴，其细胞核亦因富含糖原而特别增大。细胞核内糖原累积、肝脂肪变性明显但无纤维化改变是本型的突出病理变化，有别于其他各型糖原累积病。
3症状
小儿糖原贮积病Ⅰ型有哪些表现及如何诊断？ 本型患儿临床表现轻重不一：重症在新生儿期即可出现严重低血糖、酸中毒、呼吸困难和肝脏增大等症状;轻症病例则常在婴幼儿期因生长迟缓、腹部膨胀等而就诊。由于慢性乳酸酸中毒和长期胰岛素/胰高糖素比例失常，患儿身材明显矮小，骨龄落后，骨质疏松。腹部因肝脏持续增大而显著膨隆;肌肉松弛，四肢伸侧皮下常有黄色瘤可见;但身体各部比例和智能等都正常。患儿时有低血糖发作和腹泻发生。少数婴幼儿在重症低血糖时尚可伴发惊厥，但亦有血糖降至0.56mmol/L(10mg/dl)以下而无明显症状者，随着年龄的增长，低血糖发作次数可以减少。由于血小板功能不良，患儿常有鼻出血等出血倾向。 病史、体征和血生化检测可供做出初步临床诊断。糖代谢功能试验可能有助于诊断，如：糖耐量试验中因患儿胰岛素分泌不足，呈现典型糖尿病特征;胰高糖素或肾上腺素试验亦不能使患儿血糖明显上升，注射胰高糖素后，血乳酸明显增高;由于患儿不能使半乳糖或果糖转化为葡萄糖，因此在半乳糖或果糖耐量试验中血葡萄糖水平不见升高。这类功能试验虽有避免肝脏活组织检查的优点，但由于本病患儿对此类试验反应的个体变异较大，故仍应以肝组织的糖原定量和葡萄糖-6-磷酸酶活性测定作为确诊依据。
4检查
小儿糖原贮积病Ⅰ型应该做哪些检查？ 1.空腹血生化检测 生化异常包括低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症及高脂血症。重症低血糖常伴有低磷血症。血清丙酮酸、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇和尿酸等均增高。 2.糖耐量试验 呈现典型的糖尿病特征。 3.肾上腺素试验 皮下注射1∶1000肾上腺素0.02ml/kg，注射前和注射后10，20，30，40，50，60min，分别测血糖，正常者血糖上升40%～60%;糖原累积病患者血糖无明显上升。 4.胰高血糖素试验 肌注胰高血糖素30µg/kg(最大量1mg)，于注射后0，15，30，45，60，90，120min分别取血测血糖。正常时15～45min内血糖升高1.5～2.8mmol/L，糖原贮积病葡萄糖-6-磷酸酶缺乏时在空腹或餐后均无血糖升高。 5.活检 确诊最好肝组织活体检查，糖原染色见糖原增多，特异性酶活性降低。 6.基因检测 可通过外周血白细胞DNA分析进行基因检测。 7.其他 血小板膜释放ADP能力减低，因此其黏附率和聚集功能低下。多数患儿肝功能正常。 1.X线检查 可见骨质疏松和肾脏肿大。 2.B超和CT扫描 可发现肝、肾肿大，少数病程较长患儿肝脏并发有单个或多个腺瘤。
5鉴别
小儿糖原贮积病Ⅰ型容易与哪些疾病混淆？ 正常人注射胰高血糖素30min之内，血糖至少增高3.9mmol/L;而此种病人血糖增高却<1.7mmol/L。空腹和进食后皆如此，依此可与GSD-Ⅲ相鉴别，后者如在进餐后2h给予胰高血糖素，血糖浓度将明显增高。肾上腺素耐量试验并不优于胰高血糖素耐量试验，并可能引起不良副作用。给此型病人进食半乳糖或果糖不导致血糖水平增高，此种耐量试验当尽量不做，因可导致严重酸中毒。
6并发症
小儿糖原贮积病Ⅰ型可以并发哪些疾病？ 重症可出现严重低血糖、酸中毒、呼吸困难，可伴发惊厥，常有鼻出血等出血倾向;生长迟缓、骨龄落后、骨质疏松等。
7预防
小儿糖原贮积病Ⅰ型应该如何预防？ 可通过胎儿肝活检测定葡萄糖-6-磷酸酶活力，通常在孕18～22周进行。以做成产前诊断，必要时终止妊娠。
8治疗
小儿糖原贮积病Ⅰ型治疗前的注意事项 (一)治疗 如前所述，本病的病理生理基础是：在空腹低血糖时，由于胰高糖素的代偿机制促进了肝糖原分解，导致患儿体内6-磷酸葡萄糖累积和由此生成过量的乳酸、三酸甘油酯和胆固醇等一系列病理生化过程。因此，从理论上讲，任何可以保持正常血糖水平的方法即可阻断这种异常的生化过程并减轻临床症状。以往曾应用门-腔静脉吻合术使肠道吸收的营养物质直接进入体循环，但对于低血糖发作严重的患儿效果欠佳，同时因为吻合口容易闭塞亦不适应于年幼患儿。 自从Folkman等在1972年首次证实全静脉营养(TPN)疗法可以纠正本病的异常生化改变和改善临床症状以来，一种日间多次少量进食和夜间应用鼻饲管持续点滴高碳水化合物液的治疗方案曾被广泛使用。通常以维持血糖水平在4～5mmol/L为宜。这种治疗方法不仅可以消除临床症状，并且还使患儿获得正常的生长发育。为了避免长期鼻饲的困难，现已改用每4～6小时口服生玉米淀粉(2g/kg)的替代方法，亦可获得良好效果。 (二)预后 未经正确治疗的本病患儿因低血糖和酸中毒发作频繁常有体格和智能发育障碍。伴有高尿酸血症患者常在青年期并发痛风。患者在成人期的心血管疾病、胰腺炎和肝腺瘤(或腺癌)的发生率高于正常人群;少数患者可并发进行性肾小球硬化症。 自从应用上述饮食疗法以来，已有不少患者在长期治疗后获得正常生长发育，即使在成年后停止治疗亦不再发生低血糖等症状，但更长期的追踪随访仍属必要。