阴道横纹肌肉瘤
1介绍
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)为高度恶性肿瘤。好发部位与年龄有关，婴幼儿多见于阴道，中青年多发生在宫颈，老年则多发生于子宫体。
2病理原因
阴道横纹肌肉瘤是由什么原因引起的？ (一)发病原因 发病因素尚不明了。阴道横纹肌肉瘤起源于苗勒管上皮间质中的幼稚原始间叶细胞。 (二)发病机制 肿瘤大多为淡红色或灰白色，半透明黏液样，葡萄状或息肉状肿块，质软，水肿状，可伴有出血或溃疡。切面示组织疏松而带黏液状。 镜检典型的葡萄簇型可显示3个相关的不同区域：紧靠黏膜下为细胞形成层，较深层为由较原始的肿瘤细胞组成的细胞区，中央为细胞稀少的黏液样区。细胞为未成熟圆形和梭形细胞，伴核异型，可见到横纹肌母细胞。 其余各型RMS的光镜和电镜下所见以及特殊染色、免疫组化、RMS肿瘤标志物、细胞和分子遗传学检查均同外阴横纹肌肉瘤。
3症状
阴道横纹肌肉瘤有哪些表现及如何诊断？ 1.症状 阴道横纹肌肉瘤早期无症状，病情发展常表现为阴道出血和阴道块物，伴有浆液性、黏液性白带，有时为血性。如婴幼儿在哭闹、小便或咳嗽时，出现不规则阴道排液或流血，在无外伤史的情况下应考虑到RMS的可能，尤其当有息肉状物突出于阴道口外时。成年妇女患本病往往表现为月经过多，或有不规则阴道流血。老年妇女则常表现为绝经后不规则阴道出血或阴道排出有臭味的脓性分泌物。当肿瘤坏死破溃，阴道可有组织碎片排出。病灶可累及尿道、膀胱而出现泌尿系统的相应症状，如尿频、尿急、排尿困难、血尿。 2.体征 最常见于阴道上1/3段，以前壁居多，肿瘤可呈1个或多个息肉样或葡萄状，大小0.2～15cm，大多为3～5cm，表面光滑，淡红色，半透明，常互相融合结节分叶状，亦可散在分布，质软脆，易出血。可充满整个阴道，甚至突出于阴道外口，覆盖阴蒂和会阴部。肿瘤亦可向上侵及子宫颈或向阴道两侧扩散，盆腔检查时可扪及块物。可发生区域淋巴结和肺转移。 3.类型 阴道RMS中以葡萄簇型最多见，占67.1%～78.6%，其次为胚胎型，占21.0%～28.4%，而腺泡型仅限于个例报道。分期中以IRS GⅢ期最多见，约占84.1%。 根据发病年龄特点及临床表现，应想到本病之可能，然后进一步检查做出诊断。在婴幼儿做阴道检查存在一定困难，可应用儿科窥器或尿道镜检查，必要时可在麻醉下作阴道检查，对任何可疑病灶都应做活组织检查以确诊。对于分化较好型RMS，常规光镜或特殊染色见横纹肌分化即可明确诊断。对肿瘤分化较低，无明显或典型肌性分化细胞则须借助于电镜检查。
4检查
阴道横纹肌肉瘤应该做哪些检查？ 免疫组化、肿瘤标志物、分子遗传学检查。 组织病理学检查。
5鉴别
阴道横纹肌肉瘤容易与哪些疾病混淆？ 1.表浅的间质反应 可在阴道、宫颈出现，肿物苍白水肿、息肉状，大小不等。发展缓慢，多数在妊娠时出现，切除后很少复发。镜下可见病灶有0.2～0.5mm厚的上皮下黏液样的间质区域带，内有大量的星形细胞，具有相似于放射治疗后的成纤维细胞的奇异核。细胞无横纹，也无核分裂。 2.阴道息肉 常为单发，基底有蒂，无葡萄状外观，质地较韧，不易出血。间质中只有少数核大深染的异常细胞，有丝分裂像很少见，无多量幼稚间叶细胞和横纹肌分化的细胞，不存在新生组织层。 3.良性横纹肌瘤 十分罕见。主要在成年妇女出现，婴幼儿少见。肿瘤呈硬实结节状，边界清楚，发展缓慢。组织学上分化好，主要特点为似胚胎性分化的排列较规则的正常胚性横纹肌，或似正常成人成熟的横纹肌，胞浆有横纹，无多量幼稚不分化的间叶细胞或不成熟的肌母细胞及黏液性间质。 4.阴道内胚窦瘤 发生于婴幼儿，可呈结节或息肉，富于黏液性间质，可与葡萄簇性RMS部分相似。但内胚窦瘤除黏液性间质外都可见到各种上皮性分化，组织学上鉴别并不困难。
6并发症
阴道横纹肌肉瘤可以并发哪些疾病？ 晚期可并发膀胱阴道瘘。
7预防
父母或保育人员要时时注意婴儿的外阴清洁，及时更换尿布，每次更换尿布时都要仔细检查一下婴儿阴道有无红肿或异常分泌物。 阴道横纹肌肉瘤在治疗后必须严密随访，尤其在诊断后2年内，因为局部复发很可能(中位复发16个月)，建议每2个月在麻醉下行阴道镜，宫腔镜和经阴道超声检查，Arndt等随访5.8年，发现复发的女性生殖道横纹肌肉瘤患者中有66.6%可通过化疗，手术和放疗进行补救，对复发的胚胎型或葡萄簇型阴道横纹肌肉瘤，手术是一个确切的治疗，补救措施中使用放疗组的较其他组预后好，复发后的5年生存率主要依赖于肿块的组织学类型，最初诊断时的期别以及复发的方式(局部复发，区域淋巴结复发或远处复发)。
8治疗
一、辨证选方 术后用苍术16，丹参20，生地12，山药15，升麻18，黄芪12，龙骨16，佛手12，每日1剂水煎服，以增强免疫力，促进伤口愈合，提高生存质量。伤口愈合后可用：半枝莲50，石上柏60，云茯16，法半夏15，竹茹12，女贞子15，熟地12，红花6，甘草8，每日1剂，水煎服，连服5日，然后再服上方4日，有助于提高疗效。 二、专方验方 (一)外洗方 1. 三品方：白砒 45g，明矾 60g，雄黄 7.2g，没药 3.6g。研细末混合制成 5分硬币大小(厚2mm ，重0.2g)的三品饼，紫外线消毒备用，患者卧于妇科检查床，消毒阴道，先用凡士林油纱条保护好阴道及穹窿部的未破损处。在肿物上贴敷三品饼，5～7天后有坏死组织脱落，待三品饼吸收后，组织脱落前敷换中药“双紫粉”(紫草、紫花地丁、草河车、黄柏、草莲草各30g，冰片少许其为细末高压消毒);应在月经后5～7天至月经前5天用药;本法消毒、抗癌消肿、祛瘀。有严重肝肾功能损害者禁用。 2. 黄蜈散 1号：黄柏 64%，轻粉 13%，蜈蚣7%，冰片 3%，麝香 0.7%，雄黄 12.3%、分别研末过100目筛，混匀备用，用无菌尾线棉球，蘸药粉1g左右用长柄镊子送入阴道病损处;轻症1周1次，重症1周上药2～3次。治疗期间避免性生活。 (二)内治方 1. 抑癌片：生马钱子、天花粉、重楼各5斤，甘草1斤、马钱子去皮，香油炒至酥脆，与其它三味药共为细面加淀粉打成片剂，每片 0.3g，内取日 3次;初起每次 3片，无不良反应增加每次5片，不分疗程、持续服药。多数体力增强，食欲增加;服药过量或过久，有手脚发紧的症状，停药后消失、本方解毒消肿化瘀。 2. 掌叶半夏方：掌叶半夏适量，制成内服片剂;口服，每天3次，总量约合生药60g具有明显的清热解毒抗癌作用。 (三)防治放疗、化疗毒副反应方 恶性肿瘤的化疗，放疗后常易出现一系列的毒副作用;如局部疼痛、粘连、组织坏死、全身血细胞、血小板减少，消化功能紊乱，肝肾功能损害，神经系统损害等，应用中草药方剂预防和治疗这些毒副作用有良好的效果、下述方剂可供选用。 l. 参芪防毒汤：黄芪、党参各3Og。五味子、补骨脂、炒白术各15g，麦冬20g，当归、茯苓、陈皮、清半夏各12g，水煎，每日一剂分2～3次口服，于化疗前三日开始服用。本品具有扶正抗癌、补阴养血、行气燥湿、健脾和胃止呕、化瘀散结之功能，能够防止化疗带来的毒副反应。使化疗顺利完成。 2. 养血升白饮：党参、黄芪、当归、熟地、女贞子、鸡血藤、土茯苓各15g，焦白术、补骨脂各10g，炙山甲、生甘草各6g，焦山植、焦神曲各9g，阴虚加生地、龟版各15g;阳虚者加巴戟、仙茅各12g;心血不足者加酸枣仁、夜交藤各12g;湿热者加黄柏、泽泻各10g、本方具有补气健脾，平衡阴阳，活血解毒之功效、用于因化疗所致的白细胞减少症。 三、其它疗法 1. 涂擦法：莪术油软膏涂擦，每次放疗后，将此膏涂于放射部位晾干，嘱患者作宽大内裤防止紧贴皮肤;适用于放射治疗的皮肤烧伤。 2. 中药注射法：①核葵注射液，每次4ml，每日 1次，肌肉注射，30天为一疗程、具有清热利湿，解毒消肿作用。 ②10%鸦胆子加于消毒阴道后，用5ml的高压注射器接上针头.根据病灶，于瘤体处分点注射，每周2次，每次5～10%鸦胆子油4～8ml，注射后，视病灶脱落、坏死、新生情况，停止用药、具有脱落坏死癌组织;去腐生新之功效。 阴道横纹肌肉瘤西医治疗方法 (一)治疗： 一、手术治疗： 1.凡癌灶位于阴道上段1/3，可行全子宫、大部分阴道切除术及盆腔淋巴结清扫术。 2.凡癌灶位于阴道下1/3，行外阴、阴道下段(必要时部分尿道)切除术及双侧腹股沟淋巴结(必要时加盆腔淋巴结)清扫术。 3.凡癌灶位于阴道中段或多中心者，行全子宫、全阴道切除及腹股沟、髂盆腔淋巴结清扫术。 4.凡癌灶犯及尿道、膀胱或直肠，可行前盆或后盆器官切除术和盆腔或加腹股沟淋巴结清扫术。并行人工尿道、人工膀胱或人工肛门重建术。 5. 对于小儿或是年轻有生育要求的患者，在作阴道切除后用皮瓣重建阴道。 6. 一期性的根治性手术切除是治疗横纹肌肉瘤的最快、最确实的方法，初次术后有肉眼可见病变的及诱导化、放疗六个月之内没有产生完全的治疗效果或放、化疗开始之后原来疾病有进展的病人，应提倡二次手术，对这些部位的病变进行根治性切除。 二、化学治疗(放疗)： 1、化疗： 以往化疗只被用来消除术后残留病灶。为了保留器官功能同时改善预后，现采用术前多种药物化疗，以减少彻底性切除的手术，术后继续化疗。由于相当的患儿就诊时已经存在远处转移，且大多数肿瘤的复发发生于手术后2年内，因此化疗非常重要，通常要持续应用2年或2年以上。 ①美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)：I～Ⅲ期患者在肿块活检后42天内或在手术后21天内开始化疗。Ⅳ期患者一经诊断即给以化疗。 Ⅰ期：VA(长春新碱和放线菌素D)方案化疗1年――放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg?d)，静脉注射，连续5天，每隔9周重复1次。长春新碱2mg/m2，静脉注射，在放线菌素D(更生霉素)给予前的5周，每周1次。 Ⅱ期、Ⅲ期：VAC(长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺)化疗2年――长春新碱1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1天，每周1次;放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg?d)，静脉注射，疗程第1～5天，每4周重复1次;环磷酰胺2.2g/m2，静脉注射，疗程第1天，每4周重复1次，同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒。腺泡型/未分化型可加多柔比星(阿霉素)(30mg/(m2?d)，静脉注射，×2)或/和顺铂(90mg/m2，静脉注射)。 Ⅳ期：IE(异环磷酰胺加依托泊苷)化疗12周后再用VAC方案――异环磷酰胺1.8gm2/d和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)100mg/(m2?d)，静脉注射，疗程第1～5天，每3周重复1次，共4次，同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒。而后予VAC方案。 ②国际儿童肿瘤协会SIOP： Ⅰ期pTl：用VA方案化疗――长春新碱1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1天;放线菌素D(更生霉素)1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1天，共2个疗程。 Ⅰ期pT3、Ⅱ期：IVA方案――长春新碱、放线菌素D(更生霉素)和异环磷酰胺[V 1.5mg/(m2?d1)，A 1.5mg/(m2?d1)，Ⅰ3g/(m2?d1～3)]。如果该化疗方案效果欠佳，则予VCE――长春新碱、卡铂和替尼泊苷(鬼臼噻吩，VM26)(V 1.5mg/(m2?dl)，C 600mg/(m2?d3)，VM26 150mg/(m2?d4)。共4～6个疗程。 Ⅲ期、Ⅳ期：CEIVAE方案即IVA，CEV(卡铂500mg/(m2?d1)、表柔比星150mg/(m2?d1)和长春新碱1.5mg/(m2?d1)，IVE[长春新碱、异环磷酰胺和依托泊苷(鬼臼乙叉甙) 200mg/(m2?d1-3)]交替使用。共4个疗程。 另外，还有德国软组织肉瘤协作研究组(CWS)、意大利软组织肉瘤协作研究组等，因为各研究组采用不同的横纹肌肉瘤分类以及化疗方案的不同，所以不能互相比较结果。Raney等曾报道用VACEI长春新碱、放线菌素D(更生霉素)、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(鬼臼乙叉甙)和异环磷酰胺治疗局部中度危险的横纹肌肉瘤，3年生存率为91%。 ③对刚诊断为IV期和腺泡型/未分化的患者，用拓扑特肯其有效率达58%(Ruymam，2000)，所以正在进行的IRS V的研究中采用VTC(长春新碱、托泊替康和环磷酰胺)，或VCPT长春新碱和依利诺蒂根(CPT-11)来治疗IV期和腺泡型/未分化患者。 ④二线化疗和补救化疗：对于多种化疗后复发的患者，由于对化疗药物的耐受性下降同时多药耐药所以没有理想的化疗药物。复发后再次用药需根据最初治疗来帮助选择用药，一般选最初治疗时有效的药物结合未用过的药物。例如VAC化疗后复发用VadrC (adr为多柔比星)，VadrC化疗后复发的可用异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)，但对复发者均可用依利诺蒂根，因为即使托泊替康(拓扑特肯)耐药的患者，依利诺蒂根仍有效。 2、放疗： 放疗是治疗儿童横纹肌肉瘤及某些未分化软组织肉瘤的非常重要的方法，对手术不能完全切除残留肿瘤的部位，放疗能够进一步杀灭单纯手术治疗不能切除的残存肿瘤细胞。可用阴道柱状容器(塞子) 或阴道盆腔内照射，外生型肿瘤可给予组织间插植照射。阴道中下段的肿瘤或全阴道病变可采用阴道塞子或组织间插植照射。如果肿瘤仅仅位于阴道某一侧，而且肿瘤较大时，可进行组织间插植照射使肿瘤缩小后，再选择阴道塞子照射，同时对不需要照射的部位进行恰当的铅挡。剂量参考点一般选择肿瘤基底。对横纹肌肉瘤，最低肿瘤放疗量为 4000 cGy 。而年龄较大的儿童应接受 4500 cGy 。肿瘤直径〉 5 cm , 放疗量应为 5000~5500 cGy 。对 I 、 II 期患儿放疗和化疗可同时进行，而 III 期、 IV 期患儿，为了评价化疗疗效及减轻粘膜炎和其他损害，应将放疗延迟到 6 周才进行。对局限性肿瘤患儿，应每 4 周重复 1 疗程“ VAC ”方案，若在 2 个疗程“ VAC ”化疗后，肿瘤缩小 50% 或以上，则可再用 2 个“ VAC ”疗程，疗效通过反复活检来估计，若发现局部肿瘤仍持续存在，则在第 16 周开始给予放疗。 近年一种放射植入物方法得到实际应用，尤其适合于肿瘤小、位于头颈、膀胱、阴道、肢体等关键部位的儿童。由于放射剂量控制严格，周围组织受放射影响轻，故并发纤维化程度低。 对转移性的横纹肌肉瘤，在骨髓耐受的情况下，可对阴道和转移灶同时行传统的放疗。从化疗18.5周开始联合放疗，放疗的范围应为原发病灶加2cm边界，如果局部淋巴结有转移，则包括这些淋巴结。阴道给以50.4Gy剂量的放疗，而肺部应局限在14.4Gy，骨髓的病灶不能放疗。对女性生殖道横纹肌肉瘤，尽量在卵巢转位后采用短距离照射。如果卵巢的剂量为1～4Gy，不影响生殖功能，但如果大于5Gy，则必须转位。 三、其他特殊疗法： 免疫和基因治疗 为防止骨髓的抑制作用，在高剂量化疗后24～48h 皮下注射粒细胞克隆刺激因子，直到中性粒细胞绝对数超过1000 个/μl，但粒细胞克隆刺激因子可能会增加烷化剂造成的干细胞损害。Breitfeld 等(2001)建议通过转移编码DNA 修复酶的基因来增加 干细胞修复烷化剂损伤的能力。免疫调节剂阿地白介素(IL-2)加高剂量化疗可改善复发患者的生存期。 干细胞移植 目前正在对自体干细胞移植的针对横纹肌肉瘤有用性进行评估，这种方法使我们可以采用比正常剂量大得多的化疗。在化疗开始前，取出患者自己的干细胞并保存好;化疗结束后再输回病人体内。 四、联合治疗 对于I、II期横纹肌肉瘤病儿，诊断明确后应该尽早手术，术后根据具体种类和分期进行放、化疗。而对于III、IV期横纹肌肉瘤，确诊后即可开始应用联合化疗以准备手术。到化疗第14周后进行手术切除。手术后以VAC 及VDC方案交替应用两年。 (二)预后 阴道横纹肌肉瘤预后好，在诊断后2年内，因为局部复发很可能(中位复发16个月)，建议每2个月在麻醉下行阴道镜、宫腔镜和经阴道超声检查。10年生存率为90%。组织学类型并不是阴道RMS的一个预后因素。 1.组织学类型：肿瘤大小 <5cm的肿瘤预后好。外生型、息肉样的阴道RMS的10年生存率比内生型、弥散型的高。超二倍体的胚胎型横纹肌肉瘤较二倍体的预后佳。腺泡型中含t(2;13)的预后相对t(1;13)者更差。 2. 最初诊断时的期别：诊断时的年龄 1～9岁患者较<1岁和>9岁的患者预后好。 3. 转移：就诊时有远处转移者预后明显差于无远处转移者。远处转移比局部转移预后差。 4.分期： IRSⅢ和Ⅳ研究中的阴道RMS患者其5年生存率和疾病缓解生存率均明显高于IRS I和Ⅱ研究。 5.早期的治疗反应：对初期的放化疗缺少良性反应的，其远期预后不良。IV期患者，在3个周期的化疗前即18周前获得完全缓解者，其3年总生存率明显高于3个周期的化疗后获得完全缓解者。