闭经-乳溢-不育三联征

　　催乳素瘤的典型症状为闭经-乳溢-不育三联征。催乳素瘤是指垂体分泌PRL的肿瘤，在垂体功能性(有分泌性)肿瘤中发生率占首位。典型泌乳素瘤的临床表现有闭经、溢乳、不孕(育)、高泌乳素血症及垂体可有占位性改变。

闭经-乳溢-不育三联征是由什么原因引起的？
　　高PRL血症原因众多。除生理性高PRL血症外，还有病理性、药物性原因。原因不明者称为特发性高PRL血症。
　　1.病理性高PRL血症 病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病，以PRL瘤最为多见。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘脑-垂体肿瘤、浸润性或炎症性疾病、结节病、肉芽肿以及外伤、放射性损伤等均是由于下丘脑多巴胺生成障碍或阻断垂体门脉血流致使多巴胺等泌乳素释放抑制因子(PIF)不能到达腺垂体所致。由于泌乳素释放因子(PRF)增多引起高PRL血症的情况见于原发性甲减、应激刺激和神经源性刺激。慢性肾功能衰竭患者由于肾小球滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝脏的灭活障碍致血PRL升高。某些风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬化症也可出现高PRL血症，但与疾病的活动性和血清学异常无相关性，自身免疫性疾病伴高PRL血症的原因不明。高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。
　　2.药物性高PRL血症 能引起高PRL血症的药物众多，包括多巴胺受体拮抗剂、含雌激素的口服避孕药、某些抗高血压药、阿片制剂及H2受体阻滞剂(如西咪替丁)等。其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有安定、镇静或镇吐作用以及抗抑郁、抗精神病类药物。在常用剂量时血PRL一般不超过100µg/L。口服多潘立酮5～7天后所致高PRL血症水平在35～70µg/L之间，偶可明显升高，被误诊为PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃复安)的作用最强，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。
　　3.PRL瘤 PRL瘤的发病机制曾有过几种假说。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)。肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性内分泌腺瘤综合征-I型患者中被发现。由于这些基因的变异，解除了垂体干细胞的生长抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。
　　特异性肿瘤分子标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗，并为选择合适的随访方案提供依据，对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。

闭经-乳溢-不育三联征应该如何诊断？
　　1.临床特征
　　(1)闭经，早期可有月经过多或不规则。
　　(2)溢乳，约占50%女性患者。
　　(3)两性均可有不孕(育)和不同程度的性功能减退。
　　(4)垂体瘤占位压迫的临床症状与体征，如头痛、视野缺损和视力减退等。
　　(5)除外某些药物因素。
　　2.辅助检查
　　(1)血PRL测定：正常人空腹血清PRL小于20µg/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100µg/L，大于300µg/L几乎可以肯定存在泌乳素瘤。
　　(2)蝶鞍正、侧位片垂体CT或磁共振检查：可证实肿瘤的存在。视野检查可协助诊断。
　　(3)血清FSH、LH、雌二醇(E2)值均可减低。
　　(4)必要时可作TRH兴奋试验、甲氧氯普胺试验，对诊断泌乳素瘤有一定的参考价值。
　　(5)作相关检查，以排除原发性甲状腺功能减退和下丘脑、垂体及其他内分泌疾病，除外脑部、乳房疾患。

闭经-乳溢-不育三联征容易与哪些症状混淆？
　　病人有闭经-泌乳、男性性功能减退或不育、血清PRL水平明显升高、CT或MRI显像有垂体瘤存在，PRL瘤的诊断大多不困难。需要鉴别的是那些PRL水平轻度升高、伴有(或不伴有)鞍区占位病变等。临床上，在排除其他垂体腺瘤的基础上进行诊断。
　　PRL瘤的鉴别诊断主要围绕高PRL血症进行。当血清PIL呈轻至中度升高(未达到200nmol/L)者须与特发性高PRL血症、垂体非PRL瘤、下丘脑肿瘤或鞍区垂体外肿瘤等鉴别。
　　1.垂体非泌乳素瘤 血PRL一般低于200nmol/L，MRI或CT检查可发现腺垂体内有占位病变，向鞍上扩展压迫垂体柄使 PIF不能到达腺垂体。腺垂体激素检测发现除PRL增高外，还有另一种激素增高(无功能腺瘤则无)，但其他腺垂体激素多减少。用溴隐亭治疗后，PRL降至正常，但垂体瘤的大小很少变化。临床上遇到此种情况要考虑垂体非PPL瘤可能，以无功能性垂体腺瘤和GH瘤常见。
　　2.下丘脑肿瘤或鞍区垂体外肿瘤 肿瘤类型众多，其共同点是血清PRL常低于100nmol/L;MRI或CT检查发现垂体内无占位病变;肿块与腺垂体无联系，多靠近垂体柄区域并压迫垂体柄造成门脉血流障碍，或者位于下丘脑内干扰多巴胺的合成和分泌。一般患者多有脑神经压迫、颅内压增高及尿崩症等症状。通常下丘脑-垂体区MRI或高分辨率CT检查可与PRL瘤鉴别。
　　3.原发性甲状腺功能减退症 一般情况下易将其与PRL瘤鉴别，在少数情况下不但引起高PRL血症，还可导致腺垂体增大，使MRI等检查误认为存在垂体腺瘤。近年报道多例原发性甲状腺功能减退患者MRI检查揭示有垂体肿瘤，实验室检查有高PRL血症，尽管临床上甲状腺功能减退症症状不明显，但甲状腺功能检查表明为原发性甲状腺功能减退症，用甲状腺激素替代治疗后治愈。
　　4.特发性高泌乳素血症 病因不明，可能为下丘脑损害(未能发现的病损)引起。特发性高PRL血症必须先排除药物性、病理性、生理性高PRL血症后才能确立诊断。CT或MRI无异常发现，一般血清PRL仅轻度升高(多小于100nmol/L)。少数患者以后可演变为PRL瘤。用溴隐亭治疗可预防PRL瘤的形成，且应定期随诊。
　　5.乳溢一高泌乳素血症 泌乳是人类乃至所有哺乳动物的一种生理现象，而乳溢症则系指非生理状态下，或非妊娠哺乳期的病理泌乳。男性有乳汁分泌几乎均属病理状态。国外报告正常育龄妇女有一部分在非妊娠哺乳期，也可挤出少量乳汁，可能属生理性。一般说来，女性在非妊娠哺乳期如流出乳汁较多，或同时有闭经者，亦应视为异常。
　　总之，以溢乳或闭经为主诉就诊患者的诊断应首先考虑高泌乳素血症可能，如血PRL不升高或升高不明显应进一步做PRL兴奋试验或必要的影像学检查。

闭经-乳溢-不育三联征应该如何预防？
　　1.凡有临床症状的病人应该用药物治疗，纠正高泌乳素血症，抑制泌乳，恢复月经，预防可能形成的腺瘤或瘤体增大，预防或减轻骨质疏松，应定期随访。
　　2.停用引起PRL水平升高的各种药物。