小儿莱施-尼汉综合征
- 疾病别名：
- 先天性次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，小儿Lesch-Nyhan综合征，小儿高尿酸血症，小儿高尿酸血症性尿酸代谢紊乱并神经系统异常综合征，小儿精神发育不全自杀性咬伤，小儿精神性强迫性自伤，小儿莱-
1介绍
莱施-尼汉综合征又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征.Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下、舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪、强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等。小儿时期发生的嘌呤代谢异常(metabolic abnormality of purine)多由于尿酸代谢异常，其中以莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome)较常见。
2病理原因
小儿莱施-尼汉综合征是由什么原因引起的？ (一)发病原因 莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病。Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷，致嘌呤代谢异常，尿酸蓄积。HGPRT 是嘌呤补救途径的重要环节，它将次黄嘌呤和黄嘌呤转化为核苷酸、次黄嘌呤核苷酸(IMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。LNS的遗传学特征为X性连锁隐性遗传，母亲为基因携带者，专侵犯男孩。 (二)发病机制 本病的基本生化异常是次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的缺陷。HPRT基因定位于Xq26～q27.2，包括9个外显子和8个内含子，共计57kb。本病的致病基因突变为点突变或缺失，有多种突变类型。正常时HPRT存在于人体各种组织中，在脑的基底节内活性较高。本酶的功能是使磷酸核糖基转移到次黄嘌呤和鸟嘌呤，分别形成次黄嘌呤苷酸(inosinic acid，IMP)和鸟苷酸(guanylic acid，GMP)。IMP和GMP对于嘌呤的合成有反馈抑制作用。患病者由于HPRT缺陷，IMP和GMP合成减少，对嘌呤合成的抑制作用降低，嘌呤合成增多，致使其终末产物尿酸大量蓄积体内，出现高尿酸血症。HPRT的部分缺陷表现为痛风，完全缺失则表现为Lesch-Nyhan综合征。本病确切发病机制尚未明确。但患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现，尤其是自残行为有关。
3症状
小儿莱施-尼汉综合征有哪些表现及如何诊断？ 本病的临床特点是男孩发病，有智力低下、手足徐动、自残、攻击性行为和高尿酸血症。 1.中枢神经系统障碍 生后3～4个月开始出现神经系统症状，如手、足、面部的不自主运动。运动发育迟延或倒退，8个月～1岁表现锥体外系受累，肌张力异常(增强、亢进或肌张力不全)，初期肌张力低下呈舞蹈、手足徐动，运动障碍甚至不能独坐，不能站立，可致步行困难。激动时可诱发突然角弓反张体位。深反射增强，重者躯干、颈部伸肌痉挛、角弓反张，下肢呈剪刀步态，有的有巴氏征，踝阵挛阳性。部分病儿眼球震颤，视-运动调节障碍。随年龄增长，肌肉痉挛和不随意运动可稍有好转而呈半随意性。患儿激动不安，1～2岁逐渐开始出现顽固性自我残伤行为，咬伤自己的手指、舌、口唇，使之破裂断残，由于疼痛而大声喊叫。自残是一种强迫行为，有的猛撞自己头部，有时主动伤害他人。语言发育延迟，当会讲话时也能发出攻击性语言，自发性暴怒发作、骂人，约50%的病儿有癫痫发作。多有智力低下，但不似运动障碍那样严重，患儿有的尚能理解语言，但没有一例能够走路者。少数患儿智力近正常，但有严重攻击性行为。EEG多为正常，CT、MRI或为正常或有脑萎缩。 2.高尿酸血症 患儿初生时正常，开始发育正常，但可能在尿布上有橘黄色沙粒状的尿酸结晶，或有血尿、尿路感染、尿结石等。儿童患者血尿酸浓度正常，而尿中排尿酸较高。肾小管功能缺陷时肾浓缩功能不全，有多尿症，肾小球受累可致肾功能衰竭。尿酸肾病如不经治疗，多在10岁以前因肾功不全而死亡。婴儿患病易导致肾衰，本病征多死于青春期以前。 3.痛风 还可有高尿酸血症的临床症状即泌尿道结石，晚期有痛风性关节炎、痛风结节、巨细胞性贫血等。多发生于高尿酸血症10～20年后。HGPRT完全缺失者，痛风发病早，进展迅速，儿童期并发痛风可能发展为严重的残疾。各关节均可受累，可为多发性或单发性痛风性关节炎，最常见足痛风。X线照相可发现骨质有改变。 4.其他 经常呕吐、咽下困难、体重减轻、骨龄低，常死于营养障碍。粒细胞趋化性减低，故有些患儿易有细菌感染。 根据上述表现和实验室检查结果可确诊。 1.红细胞溶血产物HGPRT活性减低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。 2.尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1。 3.脑脊液及尿中次黄嘌呤增加。 4.高尿酸血症，通常>599μmol/L(10mg/dl)，儿童患者可能正常。 5.产前诊断 发现杂合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水细胞培养，测定羊水细胞HGPRT活性缺失者，应早期中止妊娠。 临床怀疑LNS时，应先排除先天性痛觉缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原发性痛风患者，神经系统症状不典型，红细胞与成纤维细胞的溶解产物HGPRT、活性可达30%。
4检查
小儿莱施-尼汉综合征应该做哪些检查？ 血清尿酸增高，常为357～595μmol/L(6～10mg/dl)。尿中排出的尿酸过多，>25mg/(kg·d)。尿酸/肌酐的比值增高，正常时<1，病儿可达2∶1～4∶1。确诊要靠酶活性测定，患儿红细胞或皮肤成纤维细胞中HPRT、活性减低或消失。腺嘌呤磷酸核糖转移酶的活性为正常或增高。杂合子的检出和产前诊断都已可能。近来有人用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子。产前诊断可用羊水细胞或胎盘绒毛，检出患病的男性胎儿可做选择性流产。 HPRT基因已经克隆，用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因。 1.EEG检查 多为正常。 2.CT、MRI检查 可正常或有脑萎缩。 3.脑电图检查 有异常脑波。 4.泌尿系造影检查 可见结石。
5鉴别
小儿莱施-尼汉综合征容易与哪些疾病混淆？ 发生于儿童期的高尿酸血症几乎均继发于其他疾病，如Ⅰ型糖原代谢病、骨髓增生性疾病、药物如水杨酸盐、Down综合征等，应注意鉴别。
6并发症
小儿莱施-尼汉综合征可以并发哪些疾病？ 有血尿、尿路感染、尿结石，运动发育倒退，步行困难，激动时可诱发突然角弓反张体位，惊厥发作。晚期有痛风性关节炎、痛风结节、巨细胞性贫血等，可因肾功不全而死亡。
7预防
小儿莱施-尼汉综合征应该如何预防？ HPRT基因已经克隆，用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因;用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子;用羊水细胞或胎盘绒毛，检出患病的男性胎儿。上述杂合子的检出和产前诊断都已可能，为本病的有效预防提供了可靠方法，确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。
8治疗
小儿莱施-尼汉综合征治疗前的注意事项 (一)治疗 1.饮食管理 应避免摄入嘌呤含量高的食物，如甜面食。给予能增加肾脏清除尿酸的药物。 2.药物 (1)丙磺舒：如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除，可用于治疗肾功能正常的高尿酸血症病人。 (2)别嘌醇(allopurinol)：治疗尿酸过高可用别嘌醇(allopurinol)，使血清尿酸维持在179μmol/L(3mg/dl)以下。开始剂量为2.5mg/(kg·d)，再根据尿酸水平调整剂量，年长患儿可用到200～400mg/d，分2～3次口服。从小量开始，2～4周后增加用量，有脱水者服碳酸氢钠或枸橼酸钠(柠檬酸钠)。多数研究者提出别嘌醇能抑制次黄嘌呤氧化酶、减少尿酸的合成，防止尿酸结石沉积于骨、关节、肾脏等组织，改善或恢复肾功能，但对神经系统症状无效。有人试用腺嘌呤，叶酸、或腺嘌呤与叶酸联合应用，以及谷氨酸，镁等治疗LNS神经系统症状，亦均无效。 (3)秋水仙素：痛风性关节炎急性发作或病情严重者可服本药。 3.支持治疗 应使病人有足够的尿量，并维持其pH接近中性(7.0)，通常用含盐平衡液可有效地达到，如多枸橼酸盐通常较碳酸氢盐有效。对患儿应加强护理，保证营养，防止自残，进行必要的约束。 4.酶代替疗法 未取得明显效果。 5.基因治疗 是目前主要的研究方向。 (二)预后 本病易发生意外性伤害而危及自身生命，不经治疗预后不好，导致生长发育障碍和早期死亡。根治方法尚在研究中。